Противірусний імунітет

Імунітет-це сукупність процесів, спрямованих на захист організму від генетично чужорідних субстанції і збереження постійності внутрішнього середовища (гомеостазу).

У поняття противірусного імунітету входять три категорії захисних механізмів:
1) природна видова резистентність;
2) неспецифічні клітинні і загально фізіологічні реакції (участь інтерферону, неспецифічних інгібіторів, фізіологічна температура тіла, піноцитоз вірусних часток, фагоцитоз заражених вірусом кліток);
3) специфічний набутий імунітет після перенесеного захворювання чи імунізації (утворення його зв'язане за участю В-лімфоцитів у продукції антитіл класу G, М, А і Е, а також за участю Т- лімфоцитів).
 
Фактори і механізми противірусного імунітету мають свої особливості, що відрізняють їх від імунних реакцій у відношенні бактерій та інших патогенних агентів тваринного і рослинного походження. Ці особливості визначається природою вірусів. Їх абсолютним внутрішньоклітинним паразитизмом на генетичному рівні. Вірусна інфекція - це перш за все інфекція чутливих клітин. Взаємодія вірусу та сприйнятливих клітин лежить в основі патогенезу вірусного захворювання. Поза клітинами віруси можуть зберігати життєздатність, але не розмножується, бо не мають власних білок синтезуючих систем.
Захист клітини від вірусної генетичної інформації та пригнічення репродукції вірусу є кардинальною особливістю противірусного імунітету. Відмічаючи його специфіку, не треба забувати, що захисні реакції організму, спрямовані проти вірусів, підкоряється загальним імунологічним закономірностям. Антигени, імунокомпетентні клітини та антитіла лежать в основі специфічної імунної відповіді по відношенню до будь-яких генетично чужорідних агентів, в тому числі і вірусів.
 
ПРИРОДНА ВИДОВА РЕЗИСТЕНТНІСТЬ
Як приклади видового імунітету можна привести несприйнятливість багатьох видів тварин до вірусів чуми свиней, чуми великої рогатої худоби, африканської чуми однокопитих, несприйнятливість коня, корови, вівці, свині й інших тварин до вірусів епідемічного паротиту (свинки) людини, вітряної віспи людини і т.п. Існує різний ступінь напруженості видового імунітету — від абсолютної резистентності до відносної, котру вдається перебороти за допомогою різних впливів (великі дози, попереднє рентгенівське опромінення, обробка кортизоном, зміна методу зараження при серійному пасажуванні, пасажі на новонароджених і толерантних тваринах і т.п.).
Природна несприйнятливість обумовлена відсутністю умов для розмноження вірусу через нездатність клітин забезпечити проникнення і депротеїнізацію вірусу.
 У природно несприйнятливому організмі відзначається незначний вихід вірусу за межі місцевого вогнища інфекції.
Генетична обумовленість і спадкування видового імунітету.
Видовий імунітет (чи його відсутність) до відповідного вірусу генетично обумовлений (детермінований) і передається з покоління в покоління в межах визначених генетичних ліній того самого виду. 
 
НЕСПЕЦИФІЧНІ КЛІТИННІ І ЗАГАЛЬНО ФІЗІОЛОГІЧНІ РЕАКЦІЇ
Захисна роль температури. Захисна роль високої температури була показана при експериментальному зараженні кроликів вірусом міксоми; утримання їх в умовах 39—400С попереджала загибель тварин від вірулентного штаму вірусу. Так, підвищення температури тіла стимулює вироблення інтерферону та зупиняє розмноження вірусу.
Вплив гормонів. Усі відомі гормони не здатні безпосередньо стимулювати придушення вірусної репродукції. Однак вони можуть опосередковано впливати на резистентність до вірусних агентів. У захисних реакціях організму беруть участь два антагоністично діючі гормони: кортизон (гідрокортизон) і соматотропний гормон. Великі дози кортизону знижують резистентність організму як до бактеріальних, так і до вірусних інфекцій; він знижує запальну і фагоцитарну реакції, сповільнює кліренс крові від бактерій і вірусів, знижує продукцію антитіл і інтерферону. Малі дози кортизону, навпаки, підвищують захисні функції організму.
Соматотропний гормон, чи гормон росту, який продукується передньою частиною гіпофіза, на відміну від кортизону активує запальний процес, підсилює активність плазматичних клітин, що продукують антитіла.
Вагітність підсилює тяжкість плину поліомієліту і віспи.
Крім впливу температури і гормонів, до неспецифічних імунних реакцій варто віднести посилення секреторно-видільної функції клітин, що сприяє звільненню їх від вірусу, утворення в уражених вірусом грипу епітеліальних клітинах цитоплазматичних оксифільних включень. Вважають, що такі включення представляють «мікроколонії» вірусних часток і є своєрідною захисною реакцією клітини.
До неспецифічних факторів противірусного імунітету відноситься функція видільної системи. Так, віруси герпесу, введені в організм природно несприйнятливих і імунних тварин, можуть виділятися зі слиною, із секретом респіраторного тракту, молоком і через кишечник.
 
Гуморальні фактори, неспецифічної резистентності.
Інгібітори сироваток крові. Крім антитіл — специфічного фактора противірусного імунітету — організм виробляє особливі вірусотропні речовини — інгібітори, здатні взаємодіяти з вірусами і придушувати їх активність. Інгібітори до вірусів грипу в нормальних сироватках людини і тварин уперше знайшов у 1942 р. Херст. Сироваткові інгібітори мають широкий діапазон дії: одні придушують гемаглютинуючі властивості вірусів, інші — їх цитопатогенну дія, треті — їх інфекційну активність.
Крім сироваткових інгібіторів описані інгібітори тканин, секретів і екскретів
Наприклад, захисні фактори секрету респіраторного тракту мають специфічну і неспецифічну природу. Специфічний компонент секретів респіраторного тракту представлений секреторним імуноглобуліном A (IgА). Неспецифічна активність секреторних інгібіторів зв'язана з дією місцевих інгібіторів, що проявляють антигемаглютинуючу і віруснейтралізуючу активність.
Роль фагоцитозу в противірусному імунітеті. Раніше вважалося, що роль фагоцитозу в противірусному імунітеті не має істотного значення. Однак, у захисті організму від вірусних інфекцій фагоцитоз відіграє важливу роль, але виявляється фагоцитозом не віріонів, а інфікованих ним чуттєвих клітин, еритроцитів, тромбоцитів і інших клітин, доступних для фагоцитозу. 

СПЕЦИФІЧНИЙ НАБУТИЙ ІМУНІТЕТ
Набутий імунітет строго специфічний і в спадщину не передається. Розрізняють активно і пасивно набутий імунітет. Перший з них розвивається в результаті природного (клінічно вираженого чи безсимптомного) інфікування  чи після вакцинації живими чи убитими вакцинами. Пасивно набутий імунітет може бути створений штучно шляхом введення в організм імунних сироваток, гамма-глобулінів, імунолактону, а також при введенні ефекторних клітин, одержаних від сингенного імунного донора, чи передається від матері плоду через плаценту, жовток яйця і при вживанні немовлям молозива в перші дні життя.
Пасивно набутий імунітет, який створюється введенням імунних сироваток (гамма-глобулінів), нетривалий — 10—15 днів; при вживанні молозива від імунних матерів залежить від напруженості імунітету у матері.
Тривалість активно набутого імунітету в результаті інфікування залежить від таких факторів, як імуногенна активність вірусу, способу введення його в організм та віку людини.
Специфічний набутий імунітет забезпечується антитілами і Т-лімфоцитами. Однак не всі групи антитіл, що утворюються в організмі під впливом хвороботворних вірусів, мають захисні функції. До групи захисних антитіл належать тільки віруснейтралізуючі антитіла, що діють на зовнішні корпускулярні антигени віріону і вибірково пригнічують здатність вірусів до репродукції завдяки блокуванню перших етапів взаємодії вірусу з чуттєвими клітинами (адсорбція і проникнення). Ця ж група антитіл нейтралізує і токсичну дію вірусу. Однак, відома група збудників, які не стимулюють утворення діагностичних і захисних антитіл.
Тому що віруси — складні антигени (частина яких зв'язана з антигенами зовнішньої оболонки вірусу, частина — із внутрішнім нуклеопротеїдам), то і противірусні антитіла характеризуються вираженою гетерогенністю. В даний час антитіла можна одержувати не тільки на цільні віріони, але і на їх окремі білки. Продуктивна фаза біосинтезу антитіл характеризується швидким наростанням їх у крові і повільному зниженні. Основне місце перебування антитіл — кров, однак іноді вони можуть бути тільки в тканинах. Антитіла значно розрізняються по ступеню зв'язування з тим самим антигеном.
У якій послідовності синтезуються антитіла? Установлено, що після первинної імунізації з'являються антитіла—19S (IgМ), потім протягом короткого терміну-антитіла 19S і 7S (IgG) і, нарешті,— одні 7S, що можуть синтезуватися кілька місяців і років. 
Швидкість напіврозпаду антитіл в організмі залежить від його виду, віку і класу імуноглобуліну. У дорослих людей період напіврозпаду IgG (7S) дорівнює 8 чи 23 дні, IgМ (19S)—8, IgА—6, IgD— 3 дні.
Будь-які антитіла мають вузьку специфічність і реагують тільки з антигенною детермінантою, до якої вони специфічні.
У результаті взаємодії специфічних антитіл з вірусом останній втрачає здатність до адсорбції і проникнення в чуттєву клітину, інфекційну активність, здатність аглютинувати еритроцити, індукувати утворення інтерферону, перетворюючи в нешкідливу для організму макромолекулу, що швидко руйнується під дією температури тіла і ферментів тканин організму.
Імуноглобуліни класу G більш активні у відношенні вірусів, гіперімунні сироватки переважно містять антитіла класу IgG — 7S. Вони довгостроково синтезуються реконвалесцентами, з ними зв'язують трансплацентарний імунітет, тому що вони більш легко, чим антитіла 19S, проникають через плацентарный бар'єр.
Антитіла класів IgG і IgА відіграють важливу захисну роль у відношенні респіраторних вірусів, що проникають в організм через слизисті покриви. Материнські 7S - антитіла проникають через плаценту та гальмують активний імуногенез.
Значення антитіл в активно набутому імунітеті. У набутому постінфекційному чи поствакцинальному імунітеті антитіла мають найбільше значення. Установлено, що захворюваність грипом спостерігається в населення, що має низький титр віруснейтралізуючих антитіл у крові і секретах слизистої оболонки носу. 
 
Фактори клітинного імунітету 
Існують два класи лімфоцитів: В-клітини, що виробляють антитіла, і Т-клітини, що здійснюють імунні реакції клітинного типу.
Т-клітини мають на поверхні антигенспецифічні рецептори. При стимуляції антигеном Т-клітини здійснюють три різні функції: 1) специфічно убивають чужорідні клітини чи власні клітини організму, інфіковані вірусами; 2) допомагають специфічним Т- чи В-лімфоцитам відповідати на антиген і можуть активізувати деякі інші клітини (не лімфоцити), наприклад макрофаги; 3) пригнічують (супресія) відповіді специфічних Т- чи В-лімфоцитів. Ці різні функції здійснюються різними субпопуляціями Т-клітин,  цитотоксичними Т-клітинами(кілерами), Т-клітинами-хелперами (чи індукторами) і Т-клітинами-супресорами відповідно. Оскільки і Т-хелпери, і Т-супресори діють як регулятори імунної відповіді, ці два типи Т-лімфоцитів називають Т-клітинами-регуляторами.
Цитотоксичні Т-лімфоцити убивають клітини, інфіковані вірусами. Тому ці лімфоцити захищають організм від вірусних хвороб: реагуючи з чужорідними вірусними антигенами, які знаходяться на поверхні заражених клітин і ще до початку реплікації вірусу вони вбивають ці клітини-мішені і тим самим запобігають розмноженню вірусу. Цікаво, що одиночні цитотоксичні Т-клітини убивають багато клітин-мішеней і самі при цьому не ушкоджуються.
Т-клітини-хелпери необхідні більшості В- і Т-лімфоцитів для здійснення відповіді на антиген. Було встановлено, що хоча Т-лімфоцити самі по собі не секретують антитіла, вони потрібні для вироблення В-клітинами антитіл до більшості антигенів, тому Т-лімфоцити, що здійснюють таку допомогу, виділені в підклас Т-клітин-хелперів. Крім того. Т-хелпери активізують макрофаги шляхом секреції лімфокінів (чи інтерлейкінів — посередників між лейкоцитами). Одним з найбільш вивчених лімфокінів є фактор, який інгібує міграцію макрофагів (MIF — macrophage migration inhibiting factor). У результаті останні починають більш активно фагоцитувати і переварювати бактерії, і клітини уражені вірусами. Фактор MIF накопичується в тих областях організму, де були активізовані Т-клітини. Інший важливий лімфокін, який виділяється відповідними Т-хелперами, - це фактор росту Т-клітин (інтерлейкін 2). Він зв'язується з рецепторами на поверхні активізованих Т-клітин і стимулює їх проліферацію.
 
Найбільш інформативним тестом для вивчення клітинного імунітету є реакція бласттрансформації лімфоцитів (РБТ) і оцінка цитолітичного потенціалу сенсибілізованих Т-лімфоцитів-кілерів (ЦТЛ).
Головний комплекс гістосумісності (МНС—majar histocompatibility compex). МНС - антигени є на поверхні клітин усіх вищих хребетних. У мишей вони називаються антигенами Н-2, у людини HLA. Існує два класи молекул МНС — I і II. Обоє вони представляють набір глікопротеїнів клітинної поверхні. Було встановлено, що більшість Т-лімфоцитів впізнають антигени на поверхні клітин тільки тоді, коли ці антигени асоційовані з власними МНС - глікопротеїнами цих клітин; таку властивість Т-лімфоцитів називають асоціативним впізнаванням антигену.
Таким чином, глікопротеїни МНС беруть участь у представлені антигену Т-клітинам. Імунна система відіграє важливу роль у захисті хребетних від більшості пухлин вірусного походження.
Переважна більшість Т- і В-лімфоцитів увесь час переходить із крові в лімфу і назад. Вони залишають кровотік, проникаючи між спеціалізованими ендотеліальними клітинами в деяких малих венах, і попадають у різні тканини, у тому числі в лімфатичні вузли. Пройшовши через тканину, вони накопичуються в малих лімфатичних судинах, зв'язаних з лімфатичними вузлами. Переходячи із менших в все більш і більш великі судини, лімфоцити зрештою попадають у головну лімфатичну судину — грудну протоку, по якому повертаються знову в кров. Така постійна циркуляція забезпечує контакт як можна більшого числа відповідних лімфоцитів з антигеном і служить для розподілу Т- і В-клітин, активізованих у результаті цього контакту, по лімфоїдним тканинам усього тіла.
 
Місцевий секреторний противірусний імунітет
Еволюція хребетних організмів створила додаткову імунологічну систему, що одержала назву місцевого секреторного імунітету. Нагромадилося багато фактів, що свідчать про важливу роль факторів місцевого захисту при вірусних інфекціях. Щира природа цього процесу прояснилася лише в 1959 р., коли був виділений імуноглобулін A (Ig), що є присутнім на слизових оболонках і виділяється плазматичними клітинами, а не є продуктом сироваткової транссудації. Секреторний IgА відрізняється від сироваткового наявністю не одного, а двох поліпептидів. Було доказано, що IgА — найбільш важливий імуноглобулін зовнішніх секретів. Загальна імунна система слизових включає лімфоїдну тканину кишечнику, лімфоїдну тканину бронхів, імунокомпетентні клітини глотки, слинних залоз, респіраторного тракту, молочної залози і геніталій.
Особливістю імунної системи слизових є наявність великих кількостей молекул секреторного IgА, причому вироблення секреторних антитіл відбувається не тільки в тих ділянках слизових оболонок, де відбувся антигенний вплив, але і на віддалених секреторних поверхнях. Переконливо доказано, що ступінь захисту від локальних вірусних інфекцій респіраторного і шлунковокишечного трактів прямо корелює з рівнем специфічних секреторних IgА, а не з рівнем антитіл сироватки крові. В основі противірусної дії секреторного IgА лежить інактивація вірусу.
Багато загальних закономірностей імунітету слизових були виявлені і детально вивчені на прикладі кишкового імунітету. Кишечник є важливим імунологічним органом, у власній пластинці (lamina propria) якого міститься стільки ж лімфоїдних клітин, скільки й у селезінці. Серед цих клітин ідентифіковані Т- і В-клітини, малі лімфоцити і плазматичні клітини. Останні синтезують імуноглобуліни переважно класу А і є джерелом антитіл, які виділяються слизистою оболонкою кишечнику. Популяція лімфоцитів у пейєрових бляшках складається з попередників В- (80%) і Т-клітин (20%). Лімфоцити епітеліального шару кишкової стінки є винятково Т-клітинами, тоді як у підслизовому шарі переважають В-клітини, більшість з який синтезують IgА.
Імунітет проти ентеротропних вірусів в основному здійснюється за допомогою антитіл, які секретуються у просвіт кишечнику. Антитіла, що захищають слизисту оболонку кишечнику, можуть надходити з двох джерел: із сироватки крові і з плазматичних клітин, розташованих у lamina propria.
Секреторний компонент сприяє стійкості секреторних антитіл класу IgА до різних протеолітичних ферментів і, можливо, допомагає зв'язувати імуноглобулін зі слизистою оболонкою. Вихід секреторних антитіл класу А з поверхні слизистої оболонки обмежується місцем, де відбувається антигенна стимуляція.
Слизисті оболонки, що вистилають органи дихання, також піддаються впливу чужорідних агентів. Захисні бар'єри респіраторного тракту — це слизистий респіраторний епітелій, інтерферон, лізоцим і лактоферин. Крім того, у легенях функціонує ефективна фагоцитарна система— альвеолярні макрофаги. Специфічний захист респіраторного тракту обумовлений секреторним IgА. У підслизистому шарі бронхів розташовані скупчення лімфоїдної тканини — BALT (лімфоїдна тканина бронхів — Bronchis associated lymphoid tissue), що містять попередники імуноглобулін синтезуючих клітин. Аерозольне і інтраназальне введення різних агентів (у тому числі вірусів), як правило, супроводжується локальним виробленням антитіл класу IgА.
Високий вміст секреторного IgА у молоці доведено при ряді інфекцій. Вивчення механізмів місцевого імунітету виявило ряд фундаментальних закономірностей. По-перше, імунний статус слизових визначається головним чином локальним вмістом специфічних IgА. По-друге, імунізація через слизисті покриви живими вакцинами виявилася більш ефективною в порівнянні з парентеральною імунізацією.
Принципи створення місцевого імунітету. Багато вірусів проникають через слизисті оболонки шлунково-кишкового і респіраторного тракту. Необхідно максимальне стимулювання імунної відповіді у вхідних воріт інфекції. Виявилося, що рівень системних антитіл не є критерієм для судження про ефективність імунізуючого агента, що вводиться в організм через слизисті поверхні. На природу місцевого імунітету впливає ряд факторів, з яких найбільш важливими є спосіб імунізації, кількість антигену в зоні аплікації, вірулентність вірусу, а також спосіб доставки антитіл до слизистої поверхні.
 
РОЛЬ ІНТЕРФЕРОНУ.
 
Інтерферон — особливий противірусний білок, який продукується зараженими клітинами чи цілим організмом. Відкрили його англійські вірусологи Айзекс і Лінденман (1957). 
 
Властивості інтерферону. Існує не один інтерферон, а інтерферони, тобто не єдиний білок, а клас білків, що розрізняються різною молекулярною масою (ММ) й іншими параметрами. По антигенній специфічності інтерферони поділяються на альфа, бета  і гама, що відповідає колишнім позначенням лейкоцитарного, фібробластного й імунного (тип II) інтерферону.
 
Індукція інтерферону. У клітинах людини мається 27 генетичних локусів для інтерферонів, з яких 14 є функціонуючими. Інтерферони закодовані в генетичному апараті клітини. 
Система інтерферону не має центрального органа, тому що здатністю виробляти інтерферон володіють усі клітини організму хребетних, хоча найбільше активно виробляють його клітини білої крові. Інтерферон спонтанно не продукується інтактними клітинами, а для утворення його потрібні індуктори, якими можуть бути віруси, бактеріальні токсини, рикетсії, екстракти з бактерій і грибів, фітогемаглютиніни, синтетичні речовини - полікарбоксили, полісульфати, декстрани, але найбільш ефективними індукторами інтерферону є двоспіральні РНК, убиті і живі віруси.  
Механізм утворення інтерферону в клітині. Генетично інформація для продукції інтерферону міститься в ДНК клітини, і для його утворення в клітині необхідний попередній синтез інформаційної РНК на матриці клітинної ДНК у перші години після зараження. Реплікацію іРНК для інтерферонів каталізує клітинна РНК-полімераза. 
Весь інтерферон у клітках синтезується після індукції de novo. Практично всі клітини тією чи іншою мірою здатні утворювати інтерферон, крім кліток лінії Vero. Проміжок часу між початковою взаємодією індуктора і клітини (адсорбція індуктора) і появою інтерферону, розглядається як lag-період, залежить від характеру системи індуктор - клітина. При використанні як індуктор вірусу lag-період здебільшого триває 4 — 8 годин.
При деяких вірусних інфекціях інтерферон продукується в значних кількостях у тканинах, уражених тим чи іншим вірусом. По характеру інтерферони поділяють на два типи: I тип — «класичний», чи кислотостійкий; II тип – імунний, чи нестійкий до кислоти.
Яка ж роль імунокомпетентних клітин у продукції інтерферону I і II типів? Інтерферони II типу продукуються лімфоцитами у відповідь на вплив мітогенів чи попередньо сенсибілізованими лімфоцитами у відповідь на відповідний антиген. Інтерферон I типу синтезують популяції лімфоцитів з периферичної крові, молозива і молока у відповідь на вірусну інфекцію. При цьому рівень утворення його прямо пропорційний кількості узятих у досвіді як лімфоцитів, так і макрофагів.
Вплив інтерферону на кілерну активність клітин. Інтерферон сприяє або збільшенню кілерної активності сенсибілізованих Т-лімфоцитів, або індукує функцію в клітин, що до впливу інтерферону нею не володіли.
Фактори, що впливають на утворення ендогенного інтерферону. Організм реагує на вторгнення вірусу посиленим утворенням інтерферону в клітинах ураженої тканини і тим самим перешкоджає розмноженню вірусу, нейтралізує його дію. Одним з факторів, що визначають резистентність організму, і є здатність його тканин виробляти інтерферон. У різних тварин вона неоднакова і визначається уродженими особливостями організму і віком.
На вироблення інтерферону тканинами організму впливають і зовнішні умови, наприклад погода, температура повітря; узимку і восени організм виробляє менше інтерферону, чим у теплий час року. Мабуть тому влітку люди значно рідше хворіють на грип.
Вікові особливості в становленні системи утворення інтерферону. Існують обумовлені віком закономірності утворення інтерферону у людини. Було доведено, що в процесі росту організму кількість інгібіторів інтерфероноутворення в плазмі крові зменшується, а кількість факторів, що активізують цей процес, зростає.
Чутливість репродукції вірусів до інтерферону. Одна з основних властивостей інтерферону - придушувати розмноження багатьох гетерологічних вірусів. До інтерферону чуттєві усі відомі в даний час віруси, однак їх чутливість неоднакова. Найбільш чуттєві віруси, що мають зовнішню оболонку й утримуючі ліпіди (міксовіруси, група вірусів віспи, арбовіруси), тоді як пікорна- і аденовіруси, позбавлені зовнішньої оболонки, більш стійкі до дії інтерферону. Мається і певні виключення: віруси герпесу з добре розвинутою оболонкою стійкі до дії інтерферону. Найбільш чуттєві в тканевих культурах арбовіруси. Тому вони використовуються як модель для перевірки активності інтерферону.
 
Ташута С.Г.. Загальна вірусологія, 2004

 

   
Просимо вибачення!
Особи, що не являються дипломованими фахівцями, не можуть користуватись інформаційними ресурсами нашого сайту!

Дякуємо за порозуміння!

Тепер Ви можете користуватись інформаційними ресурсами нашого сайту!

Тільки тут Ви знайдете всю достовірну інформацію!